斯坦福大學的新細胞療法治療小鼠 1 型糖尿病 | 市民時報

這些動物都沒有患上移植物抗宿主病，在這種疾病中，捐贈的血液幹細胞產生的免疫系統攻擊接受者的健康組織，並且胰島細胞被動物的天然免疫系統阻止。接受移植後，小鼠在六個月的研究期間不再需要免疫抑製藥物或胰島素。

勝K說道。 “將這些發現轉化為人類的潛力是非常令人興奮的，”KM Mulberry 教授兼發育生物學、老年學、內分泌學和代謝學教授 Kim 博士說。 “我們研究中的關鍵步驟——使動物擁有含有供體和受者細胞的混合免疫系統——已經在臨床上用於治療其他疾病。我們相信這種方法對於患有 1 型糖尿病或其他自身免疫性疾病的人以及需要實體器官移植的人來說將是變革性的。”

Kim 是斯坦福糖尿病研究中心和北加州 T1D 突破卓越中心的負責人，他是該研究的主要作者，該研究於 11 月 18 日在線發表在《臨床研究雜誌》上。研究生兼醫學生 Preksha Bhagchandani 是這項研究的主要作者。

以之前的干細胞和胰島工作為基礎

這些新發現延續了 Kim 及其合作者 2022 年的一項研究。在這項早期工作中，研究人員首先通過使用毒素破壞胰腺中產生胰島素的細胞來誘導小鼠患糖尿病。然後，他們使用了溫和的移植前準備，包括免疫靶向抗體和低劑量輻射，然後移植來自無關捐贈者的血液幹細胞和胰島細胞，以恢復血糖控制。

在最新的研究中，研究小組著手解決最困難的挑戰：預防或治療自身免疫性糖尿病，其中免疫系統自發地瞄準並殺死人體自身的胰島細胞。在人類中，這種類型的疾病被稱為 1 型糖尿病。與誘導糖尿病模型的主要目標是防止受體的免疫系統排斥供體胰島細胞不同，新模型涉及的移植胰島同時面臨兩個問題。它們被認為是外來組織，也是免疫系統的目標，免疫系統已經具備攻擊任何來源的胰島細胞的能力。

“就像人類 1 型糖尿病一樣，這些小鼠中發生的糖尿病是由免疫系統自發攻擊胰島中產生胰島素的 β 細胞引起的，”Kim 說。 “我們不僅需要替換丟失的胰島，還需要重置受體的免疫系統，以防止胰島細胞持續遭到破壞。創建混合免疫系統可以實現這兩個目標。”

不幸的是，在這些小鼠中引起自身免疫性糖尿病的相同生物學特徵也使得它們難以安全地為造血幹細胞移植做好準備。

簡單調整藥物即可完全預防糖尿病

該團隊找到了解決這個問題的相對簡單的方法。 Bhachandani 和該研究的合著者、博士後研究員 Stefan Ramos 博士在他們於 2022 年確定的移植前治療方案中添加了一種常用於治療自身免疫性疾病的藥物。通過這種修改後的方案，然後進行造血幹細胞移植，小鼠形成了由供體和受體細胞組成的混合免疫系統，並且在 19 例小鼠中，有 19 例沒有患上 1 型糖尿病。在另一組患有長期 1 型糖尿病的動物中，九隻動物中有九隻在接受造血幹細胞和胰島細胞聯合移植後痊癒。

由於在小鼠身上使用的抗體、藥物和低劑量輻射已經成為血液幹細胞移植標準臨床實踐的一部分，研究人員認為將這一策略轉向 1 型糖尿病患者的試驗是一個現實的下一步。

從腎臟耐受到混合免疫再到糖尿病

這項新工作建立在已故免疫學和風濕病學教授 Samuel Strober 醫學博士、哲學博士及其同事（包括研究合著者、醫學教授 Judith Chizuru 醫學博士、博士）進行的研究的基礎上。斯特羅伯、千鶴和斯坦福大學的其他研究人員表明，來自部分免疫學相同的人類捐獻者的骨髓移植可以在接受者體內產生混合免疫系統，並允許長期接受來自同一捐獻者的腎移植。在一些患者中，他們發現移植器官的腎功能幾十年來保持穩定，無需持續服用藥物來預防排斥反應。

血液幹細胞移植已用於治療血液和免疫系統癌症，包括白血病和淋巴瘤。然而，在癌症治療中，這些手術通常需要高劑量的化療和放療來消滅原有的血液和免疫系統，這往往會導致嚴重的副作用。 Chizuru 和他的同事設計了一種更安全、強度較低的方法，為患有 1 型糖尿病等非癌症疾病的患者進行造血幹細胞移植做好準備，這種方法可以降低骨髓活性，足以讓捐獻血液中的干細胞沉澱和生長。

“根據我們和其他人多年的基礎研究，我們知道造血幹細胞移植也對多種自身免疫性疾病有益，”Chizuru 說。 “挑戰在於設計一種更良性的預處理過程，將風險降低到可能不會立即危及生命的自身免疫缺陷患者在治療期間感到舒適的程度。”

Kim 說：“我們現在知道，來自捐獻血液的干細胞可以重新訓練受體動物的免疫系統，不僅使其能夠接受捐獻的胰島，而且不會攻擊其自身的健康組織，包括胰島。” “反過來，捐贈的血液幹細胞和它們產生的免疫系統學會不攻擊接受者的組織，並且可以避免移植物抗宿主病。”

1型糖尿病治療的未來障礙

儘管在小鼠身上的結果令人鼓舞，但這種策略能否廣泛用於治療 1 型糖尿病仍存在重大障礙。胰島目前只能從已故的捐贈者那裡獲得，並且血液幹細胞必須來自接受胰島的同一個人。還不確定通常從單個供體中回收的胰島細胞數量是否始終足以逆轉 1 型糖尿病。

科學家們正在探索克服這些限制的方法。可能的解決方案包括在實驗室中利用人類多能幹細胞生產大量胰島細胞，或開發幫助移植的供體胰島在移植後存活更長時間並更有效地發揮作用的方法。

除了糖尿病之外，Kim、Chizuru 和他們的合作者相信，他們開發的溫和預處理策略可以為乾細胞移植治療其他自身免疫性疾病（如類風濕性關節炎和狼瘡）、非癌性血液疾病（如鐮狀細胞貧血症（目前的血液幹細胞移植方法仍然很苛刻））以及涉及不匹配實體器官的器官移植打開大門。

“安全重置免疫系統以實現永久性器官替換的能力可能會迅速帶來重大的醫學進步，”金說。

該研究由美國國立衛生研究院（撥款 T32 GM736543、R01 DK107507、R01 DK108817、U01 DK123743、P30 DK116074 和 LAUNCH 1TL1DK139565-0）、北加州 T1D 突破卓越中心、斯坦福 Bio-X、Reid Family 和H.L.斯奈德基金會。以及 Elser Trust、斯坦福大學 VPUE 研究獎學金和斯坦福糖尿病研究中心。